猴痘的早期症状包括头痛、肌肉疼痛、发热和疲劳。猴痘的早期病征可能类似于水痘、麻疹和天花，但淋巴结肿大是猴痘的特有病征。皮疹通常在发热后1至3天内出现，往往较集中于面部和四肢，而非躯干上。2022年猴痘爆发中的许多病例出现了生殖器和肛周病变、发烧、淋巴结肿大和吞咽疼痛的症状。
皮疹可出现于面部（95%的病例）、手掌和脚掌（75%），也可波及口腔粘膜（70%）、生殖器（30%）、结膜（20%）以及角膜。皮疹从斑块（底部平坦的病变）依次演变为丘疹（微凸的坚硬病变）、水疱（充满透明液体的病变）、脓疱（充满淡黄色液体的病变）直到结痂并脱落。病变的数量从几个到几千个不等；在严重的情况下，病变会合并，直到大部分皮肤脱落。
病变组织在人体各个部位的发展是同步的，其外观与天花的皮疹相同。皮疹通常于十天后结痂并留下疤痕，较严重者可能持续2至4周。病变愈合后可能会留下白斑，然后变成深色疤痕。
猴痘分两个演化支，分别为刚果盆地（中非）支和西非支，地理分布、严重程度、传染特征区别都很大。前者致死率高达10%，可人传人；后者致死率不足1%，直到2022年猴痘爆发才发现人传人的情况。
猴痘的潜伏期通常为7至14天，但也可能为5至21天。猴痘的病征持续14至21天。