猴痘病毒透过皮肤伤口（即使不可见）、呼吸道或粘膜（眼睛、鼻子或嘴巴）进入人体。
人畜传播
非洲有记录表明，直接接触受感染动物的血液、体液或皮肤或黏膜损伤，便可能造成动物对人的传播；不当食用此类动物也可能是病毒向人类传播的一个重要来源；而居住在森林或附近地区的人亦可能间接或低水平地接触受感染的动物。
人际传播
人与人之间的传播很少见，但已有交叉感染事件被报导。其主要透过长时间面对面接触引起的呼吸道大飞沫传播，也可透过直接接触感染者的体液或被污染的物体（如床上用品或衣服）传播。此外亦有母婴感染和医疗照顾相关感染的记录。